نبردی دیگر با اچ‌آی‌وی

جستجوی پیگیر در پی راهی برای ضربه زدن به ویروس و نظراتی در این باب

از: گَری سْتیکس^۱

ترجمه به فارسی از: فرزین آقازاده

ویروس‌شناسان وقت و منابع خود را بی‌محابا صرف موشکافی و بررسی ظرایف چرخۀ زندگی ویروس «اچ‌آی‌وی» می‌کنند؛ از زمانی که این ویروس خود را به یک یاختۀ ایمنی می‌چسباند و به درون آن نفوذ می‌کند تا هنگام همانندسازی و زاده شدن یک ویروس تازه از دل یاختۀ میزبان، و دست‌آخر هم جستجوی ویروسهای نوزاد در پی قربانیان جدید …

آخرین گروه جدید داروهای ضدِّ اچ‌آی‌وی حدود یک دهه است که پا به عرصه گذاشته‌اند و سرآغاز کارشان نیز با مطرح شدن «بازدارنده‌های پروتِئاز»^۲ بوده‌است؛ این مواد بر روی آنزیمِ پروتئاز ِ مخصوص اچ‌آی‌وی عمل می‌کنند و آن را که آنزیمی حیاتی برای یکی از مراحل پایانی همانندسازی ویروس است از عمل بازمی‌دارند.

در آغاز تنی چند از درمان‌پژوهانِ بیماری ایدز در این فکر بودند که آیا بازدارنده‌های پروتئاز می‌توانند مبنایی برای یک روش درمان قطعی باشند یا نه؟ اما زیرکی ویروس مورد نظر تا آنجا بود که این امید را نقش بر آب کرد. در مطالعه‌ای که برروی بیماران اچ‌آی‌وی‌مثبتِ تحتِ درمان در ایالات متحدۀ آمریکا صورت گرفت، معلوم شد که نیمی از آنها آلوده به ویروسی هستند که دستِ‌کم دربرابر یکی از داروهایی که در برنامۀ دارویی خود دریافت می‌کردند، مقاومت یافته است. پزشکان بالینی اکنون این امکان را پیش روی خود دارند که از میان بیش از بیست مادّۀ دارویی بازدارندۀ پروتئاز و نیز دو دستۀ دیگر از داروها که جلوی ویروس مهاجم را از نهادن نسخۀ آراِن‌اِی خود بر دی‌اِن‌اِی سلول میزبان می‌گیرند، هرچه می‌خواهند انتخاب کنند و به کمک ترکیب این داروها همانندسازی ویروس را مختل نمایند. ایشان معمولاً چند تایی را برمی‌گزینند و مصرف مجموعۀ آنها را برای بیمار برنامه‌ریزی می‌کنند تا توانایی تغییرپذیری و سازگاری ذاتی این ویروس را بی‌اثر کنند، اما یک‌چنین ترفندی همواره نمی‌تواند کارگر شود و مشکل مقاوم شدن ویروس دربرابر داروها و ازجمله دربرابر بازدارنده‌های پروتئاز را بر طرف کند. «اِریک فْرید»^۳، از پژوهشگران برنامۀ مقابله با مقاومت دارویی اچ‌آی‌وی در «سازمان مؤسسات ملی بهداشتِ»^۴ ایالات متحده، چنین اظهار می‌کند: “حال که مقاوم شدن روزافزون ویروس دربرابر بازدارنده‌های پروتئاز را شاهدیم، اهمیتِ یافتن روشهایی دیگر برای بر هم زدن فرآیند همانندسازی ویروس، در صدرِ اولویتهای ما قرار می‌گیرد.”

اکنون داروهای مختلفی درمراحل مختلف تهیه و ساخت قرار دارند که از هم گسیختن روند فعالیت ویروس در دل یاختۀ میزبان، چه در آغاز، چه در میانه و چه در پایان این فرایند، هدف آنهاست. «پاناکوس»^۵ نام یک شرکت تخصصی و فعال در زمینۀ فناوری زیستی است که پایگاه آن در شهر «واترتاون»^۶ ایالت ماساچوست قرار دارد. کارکنان پاناکوس با همکاری برخی از دانشگاهیانِ پژوهشگر، سرگرمِ تهیه و آماده‌سازی داروهای پیشنهادی جدیدی هستند که تحت عنوان کلی «بازدارنده‌های مرحلۀ بلوغ»^۷ قرار می‌گیرند و فعالیت آنزیم پروتئاز را به روشی جدید متوقف می‌کنند. لازم به توضیح است که در صورتی پروتئینهای ویروسی «گَگ»^۸ (یا جی‌اِی‌جی) به کمک پروتئاز به‌درستی برش بخورند، آن وقت است که قطعات حاصل به هم پیوسته، پوشینۀ محافظ صنوبری‌شکل مرکزی ویروس، یا همان کَپسید را شکل می‌دهند که آر‌اِن‌اِی ویروسِ تازه را دربرمی‌گیرد. بازدارنده‌های پروتئاز مستقیماً به پروتئازِ اچ‌آی‌وی هجوم می‌برند و این آنزیم را از فراوری پروتئین «جی‌اِی‌جی» بازمی‌دارند. درمقام مقایسه، بازدارنده‌های مرحلۀ بلوغ پاناکوس، بدین طریق عمل ‌می‌کنند که جایگاهی برروی پروتئین «گَگ» را که معمولاً پروتئاز در آنجا اتصال می‌یابد تا وظیفۀ خود را انجام دهد مسدود می‌کنند و به این روش مانع از برش خوردن صحیح «گَگ» می‌شوند. نتیجه اینکه کپسید یا پوشۀ ویروس، به‌درستی شکل نمی‌گیرد و ویروس فرصت آلوده کردن یاخته‌های دیگر را نمی‌یابد.

پیشتازان مبارزه …

آغاز راه دستیابی به داروهای احتمالی آینده که اکنون در «پاناکوس» مطرح‌‌اند در اواسط دهۀ ۱۹۹۰ میلادی بود؛ آن هنگام که شرکت «بُستُن بایُمِدیکا»^۹، طرح مشترکی را با همکاری یکی از استادان دانشگاه «کارولینای شمالی» در «چَپــِل‌هیل»^۱۰ آغاز کرد که قرار بود از میان مجموعۀ گیاهان دارویی سنتی چینی ترکیباتی را شناسایی کنند و به دست آورند که برضدِّ اچ‌آی‌وی واکنش زیست‌شیمیایی نشان ‌می‌دهند. محققان در آزمایشگاهِ این استاد دانشگاه، یعنی «کو ُ-هْسیونگ لی»^۱۱، موفق شدند در یک گیاه تایوانی ماده‌ای بیابند که احتمالاً می‌توانست دارویی ترازِ اول به شمار بیابد. مادّۀ اصلی، «اسید بِتولینیک»^۱۲ بود که البته تأثیر ضعیفی برروی اچ‌آی‌وی داشت. پس از آنکه در این آزمایشگاه ترکیب طبیعی مورد نظر را به اجزاء تشکیل‌دهنده‌اش تجزیه کردند، محققان دریافتند که یکی از این اجزاء، البته با قدری دستکاری شیمیایی، تاثیر بسیار قوی‌تری از خود بروز می‌دهد. «گراهام آلاوِی»^۱۳ مقام ارشد اجرایی «پاناکوس» می‌گوید: “اسید بتولینیک در غلظتهای مولی در حد میلیونیم برضد اچ‌آ‌ی‌وی عمل می‌کند؛ اما این مادۀ مشتق‌شده از آن در حد میلیاردم نیز تأثیر می‌گذارد.”

شش سال پیش «بُستُن بایُمدیکا» واحد تحقیقات اچ‌آی‌وی خود را در «پاناکوس» ادغام کرد و آنها بررسیهای خود بر روی ترکیب به دست آمده را آغاز نمودند. ایشان در آن زمان این ترکیب را «پی‌اِی-۴۵۷» (PA-457) نامیدند. «پی‌اِی-۴۵۷» با «تاکسُل»^۱۴، داروی جنجالی ضد سرطان، فرق داشت. تاکسُل باعث شده بود تا زمانی که یک ترکیب مصنوعی جایگزین یافت شود، شرکتها بی‌رحمانه برای قطع درختان کمیاب «سرخ‌دار»^۱۵ هجوم ببرند اما «پاناکوس» در واقع نیازی به تامین مواد اولیۀ خود از گیاهان خاص تایوانی نداشت بلکه می‌توانست اسید بتولینیک را به‌راحتی از درختان پرشمار «چنار»^۱۶ و «غان»^۱۷ به دست آورد و درپی آن با فراوری شیمیایی به مولکول دلخواه خود دست یابد.

هرچند پژوهشگران دریافته بودند که پی‌اِی-۴۵۷ احتمالاً علیه همۀ «سویه»(strain)های اچ‌آی‌وی مؤثر است، اما درضمن باید پی می‌بردند که این مادۀ مشتق از اسید بتولینیک، در مقیاس مولکولی چگونه بر روی ویروس عمل می‌کند. شرکت در خیالِ دستیابی به یک گروه جدید داروهای ضد اچ‌آی‌وی بود و نمی‌خواست به صرف ساختن یک بازدارندۀ پروتئاز جدید بسنده کند. در این میان با آزمایشگاه «فْرید» در سازمان مؤسسات ملی بهداشت نیز ارتباطاتی شکل گرفت. این آزمایشگاهی است که در آن به طور تخصصی چرخۀ زندگی ویروس اچ‌آی‌وی را بررسی و مطالعه می‌کنند.

گروه تحقیقاتی «فْرید» با همکاری پاناکوس توانستند کشف کنند که داروی آنها در یکی از مراحل پایانی فرایند همانندسازی ویروس، و ظاهراً در مرحلۀ شکل‌گیری کپسید یا همان پوشه عمل می‌کند. آنها پیشتر می‌دانستند که پوشۀ اچ‌آی‌وی زمانی به وجود می‌آید که «گَگ»های نو‌ساخته، از درونِ سلولِ تی (T) میزبان به غشای آن می‌چسبند و آنگاه پروتئازِ مخصوص اچ‌آی‌وی آنها را به بریده‌های کوچک‌تر قطعه‌قطعه می‌کند. آنها با توجه به تجربۀ ساخت بازدارنده‌های پروتئاز، این را نیز می‌دانستند که هرگونه اختلال در فرآوری پروتئین جی‌اِی‌جی ویروس را از حالت عفونت‌زایی می‌اندازد. پس آنگاه مطالعۀ دقیق کنش متقابل پی‌اِی-۴۵۷ با گَگ را آغاز کردند تا بدانند که چطور این مادّه عمل برش گَگ به قطعات موردنیاز را در هم می‌ریزد.

پرورش ویروسهای  مقاوم …

دانشمندان معمولاً به‌منظور فهم چگونگی کارکرد یک ترکیب، خود به‌عمد کاری می‌کنند که ویروس در مقابل آن مقاومت پیدا کند و آنگاه از رهاورد آن می‌توانند به‌دقت بدانند مولکولهای آن دارو و هدفش در کدام نقطه با هم تلاقی پیدا می‌کنند. فْرید و همکارانش نیز به‌منظور ایجاد مقاومتِ دارویی، واحد دارویی اندکی از پی‌اِی-۴۵۷ را برروی سلولهای تی ِ کشت‌داده‌شده و آلوده به اچ‌آی‌وی به‌کاربردند. آنگاه توالی^۱۸ ژنوم ویروس مقاوم‌شده را بررسی کرده، آن را با ژنومِ ویروسهایی که در برابر این دارو در هم شکسته بودند سنجیدند. بدین طریق جایگاه دقیق تغییراتِ رخ‌داده بر ژنوم سلولهای مقاوم را شناختند. پس برایشان معلوم شد که چه چیز در ویروسهای مقاوم، عمل پی‌اِی-۴۵۷ در بازدارندگی ِ پروتئاز را خنثی کرده بود. این عامل مقاومت یک جابجایی بود که برروی گَگ و در پیوندگاه آن با پروتئاز رخ داده بود. [پس این نکته دریافته می‌شود که این دارو با مسدود کردن پیوندگاه آنزیم بر روی پروتئین تأثیر تخریبی خود را بر جای می‌گذارد. (م.)]

تجزیه و تحلیل سویه(strain)های مقاوم این فایده را برای پژوهشگران داشت که بدانند طرز عمل پی‌اِی-۴۵۷ به‌مانند بازدارنده‌های پروتئاز که بر روی خود آنزیم عمل می‌کنند نیست. نه تنها بازدارنده‌های مورد مصرف برای مبارزه با اچ‌آی‌وی که بسیاری از داروها با  دخل و تصرف در آنزیمها تأثیر خود را می‌گذارند. «آلاو ِی» دراین‌خصوص می‌گوید: “هدف قرار دادنِ بستر^۱۹ فعالیت یک آنزیم (به جای خود آن) تا کنون بر ما ناشناخته بود و ما را شگفت‌زده کرد. اکنون ما باور داریم که آشکارا امتیاز رقابتی قابل توجهی بر دیگران به دست آورده‌ایم.”

امکان کشت نمونه‌های مقاوم ویروس به این معنا نیست که این دارو تأثیر درمانی زودگذری داشته باشد. درواقع مقاومت نسبت به پی‌اِی-۴۵۷ به این سادگیها هم به وجود نمی‌آید چراکه محلی که این دارو بر روی گَگ سوار می‌شود و آن را مسدود می‌کند، طوری نیست که به سهولت و از طریق جهش ژنی از یک سویۀ ویروس اچ‌آی‌وی به سویۀ دیگر، تغییر کند.

پی‌اِی-۴۵۷ تاکنون^* یکی از مراحل میانی آزمونهای بالینی را نیز با موفقیت پشت سر گذاشته است. در این مرحله دو گروه از بیماران به مدت ده روز تحت بررسی بوده‌اند؛ یک گروه داروی واقعی و گروه دیگر داروی بی‌اثر دریافت می‌کردند. و اما اچ‌آی‌وی آن‌چنان سریع همانندسازی می‌کند که یک چنین آزمون کوتاه‌مدتی نیز می‌تواند ما را به پاسخ این پرسش برساند که آیا دارو به موجود بیماری‌زای درون بدن حمله برده‌است یا نه؟ میزان وجود ویروس در بدنِ بیماران در آزمایش انجام شده، با بیشترین پیمانۀ دارویی^۲۰ برابر با ۲۰۰ میلیگرم، به‌طورِ متوسط ۹۲ درصد کاهش یافت. سهل است هدفی که در این مطالعه در پی‌اش بودند، و آن اینکه به عنوان شاهدی مقدماتی بر اثربخشی دارو امید داشتند موفق شوند تعداد ذرات ویروسی موجود در هر میلی‌لیتر از خون را (که آن را فراوانی ویروس، یا Viral Load می‌خوانند) تا هفتاد درصد کاهش دهند. البته در برخی از بیماران واکنش مطلوب مشاهده نشد و دست‌اندرکاران شرکت در صدد خواهند بود که در مرحلۀ بعد امکان بهره‌گیری از مقدار داروی تجویزی بیشتر را نیز بیازمایند. “مهمترین چیز این است که این دارو مؤثر است و باید به کار ادامه داد.” و این قول «جِفری اِم جکُبسُن»^۲۱، رئیس‌گروهِ بیماریهای عفونی دانشکدۀ پزشکی دانشگاه «دْرِکسِل»^۲۲، و کسی که پژوهشگر ارشد آزمونهای بالینی است، تأییدی است بر ثمربخش بودن تلاشهای صورت گرفته.

محققان در تلاشهای بعدی خود، تأثیر متقابل این دارو با داروهای بعدی را بر خواهند رسید که موضوعی بس مهم در مورد داروهای اچ‌آی‌وی به شمار می‌رود زیراکه با درنظر داشتن خطر مقاوم شدن ویروسها، هیچ درمانی با بهره‌گیری از یک داروی منفرد برنامه‌ریزی نمی‌شود. ادارۀ کل غذا و داروی ایالات متحده به‌تازگی توصیه می‌کند که چنین بررسیهایی را در مراحل اولیۀ آزمونهای بالینی به انجام رسانند. درطی فراوری داروهای جدیدِ اچ‌آی‌وی گهگاه پیش آمده است که پژوهشگران در مراحل پایانی آزمونهای بالینی متوجه تداخل اثر دارویی نامطلوب شده باشند. اما اگر همه چیز خوب و مطابق با برنامه پیش برود، پاناکوس پیش از پایان گرفتن سال ۲۰۰۸ موفق خواهد شد درخواست خود را برای دریافت تأیید نهایی اِف‌دی‌اِی تسلیم آن سازمان کند^*.

موانعی دیگر سرِراه بلوغ اچ‌آی‌وی …

پی‌اِی-۴۵۷ تنها داروی بازدارندۀ مرحلۀ بلوغ نیست، اما در راه رسیدن به تایید نهایی و ورود به بازار از بقیه بسیار جلوتر است. در دانشگاه آلاباما و نیز در دانشگاه مریلند، محققان دیگری نیز هریک مستقلاً مولکولهای آلی کوچکی کشف کرده‌اند که می‌توانند جلوی به هم پیوستن انبوه خرده‌خرده‌‌های کپسیدی را بگیرند و مانع از ساخته‌شدن محفظۀ موردنیاز ویروس ‌شوند. «پیتر پْرِویلیج»^۲۳، از اساتید بخش میکرُب‌شناسی (یا میکروبیولوژی) دانشگاه آلاباما می‌گوید: “ما تلاش می‌کنیم جوری ذرات را در هم فشرده و متراکم کنیم که فرصت جور شدن و قرار گرفتن در کنار یکدیگر را به ‌آنها ندهیم.”

به هر حال این روش نیز در کنار و همانند راهبردهایی دیگر قرارگرفته که هریک به‌نوعی درپی مختل کردن چرخۀ زندگی ویروس است. «بازدارنده‌های مرحلۀ نفوذ»^۲۴ نیز که یکی از آنها را پاناکوس در دست تهیه دارد، جلوی ویروس را از نفوذ و ورود به درون یاختۀ قربانی می‌گیرند. (به‌تازگی یک داروی تزریقی از همین نوع مجوز اف‌دی‌اِی را کسب کرده است ولی نمونه‌ای که پاناکوس روی آن کار می‌کند از نوع خوراکی خواهد بود.) از جملۀ دیگر انواع داروهایی که آنها نیز اختلال چرخۀ حیات ویروس را موجب می‌شوند و آزمونهای مراحل پایانی خود را نیز می‌گذرانند، «بازدارنده‌های مرحلۀ ادغام»^۲۵ هستند. اینها آنزیمی را از کار می‌اندازند که موجب می‌شود دی‌اِن‌اِی ساخته شده از روی آراِن‌اِی ویروس، برروی دی‌اِن‌اِی سلول میزبان نشسته، با آن ادغام شود و نهایتاً منجر به بازآفرینی آراِن‌اِی ویروس گردد و به این طریق باز هم همانندسازی را که یکی از مراحل اصلی چرخۀ حیاتی ویروس است، مختل می‌کنند. باید گفت درمجموع ما به تمام این مواد مؤثر زیستی نیازمندیم و به دنبال بیش از اینها هم می‌گردیم. و این ویروس ابتدایی که محفظه‌ای است در حد میلیاردم متر و آراِن‌اِی تک‌رشته‌ای‌اش را در دل پنهان کرده، سخت درصدد است تا تمام ترفندهای ماهرانۀ زیست‌شناسانِ ما را که به این زودیها قادر به ساخت واکسنی علیه آن نیستند، نقش بر آب کند.

پی‌نوشتها :

۱ – Gary Stix؛

۲ – Protease Inhibitors؛

۳ – Eric Freed؛

۴ – National Institutes of Health ( NIH )؛

۵ – Panacos؛

۶ – Watertown؛

۷ – Maturation Inhibitors؛

۸ – GAG Protein؛

۹ – Boston Biomedica؛

۱۰ – Chapel Hill؛

۱۱ – Kuo-Hsiung Lee؛

۱۲ – Betulinic Acid؛

۱۳ – Graham Allaway؛

۱۴ – Taxol؛

۱۵ – Yew Tree؛

۱۶ – Plane Tree؛

۱۷ – Birch Tree؛

۱۸ – Sequence؛

۱۹ – Substrate؛

۲۰ – Dose؛

۲۱ – Jeffery M. Jacobson؛

۲۲ – Drexel؛

۲۳ – Peter Prevelige؛

۲۴ – Entry Inhibitors؛

۲۵ – Integrase Inhibitors.

* از قرار معلوم از سال ۲۰۰۶ یعنی زمان نوشته شدن این مقاله به بعد این دارو نتوانسته است موفقیت قاطعی به دست آورد اما به هر حال جزو داروهای تجویزشدنی توسط پزشکان قرار گرفته است. عدم موفقیت قطعی آن احتمالاً به دلیل همان تغییرات ژنی در ویروسها است که این دارو را بی‌اثر می‌کنند.

منبع:

مأخذ : مقالۀ به‌چاپ رسیده با عنوان (( A New Assault on HIV )) از گری استیکس

در شمارۀ ژوئن ۲۰۰۶ در نشریۀ سایـنتیفیک اَمریکن

پیوندهای مرتبط:

این مقاله در شمارۀ پیاپی ۵۱۹ دی ماه ۱۳۸۵ ماهنامۀ دانشمند نیز به چاپ رسیده است .

Comments are closed.